Histamine N-methyltransferase (HNMT) as a potential auxiliary biomarker for predicting adaptability to anti-HER2 drug treatment in breast cancer patients

Traditional Chinese abstract

背景： 接受曲妥珠單抗（trastuzumab）治療的乳癌患者，十年內仍有最高約 23% 復發；另一方面，部分 HER2 低表達的轉移性乳癌也會對曲妥珠單抗德魯斯替康（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）產生反應，顯示僅以 HER2 作為單一診斷標記，尚不足以預測抗 HER2 藥物療效。本研究探討組織胺 N-甲基轉移酶（HNMT）與 HER2 的交互作用，評估 HNMT 是否可作為治療反應的輔助預測標記。

方法： 研究團隊利用患者來源與細胞株來源的異種移植模型，從活體與離體層面評估 HNMT 表達對抗 HER2 治療效益的影響；並以 Förster 共振能量轉移（FRET）比較曲妥珠單抗敏感與抗藥腫瘤組織中的 HNMT–HER2 交互作用。研究另運用螢光壽命影像顯微術、分裂螢光素酶、免疫沉澱、流式細胞分析、雙重螢光染色、DeltaVision 顯微影像與 ChIP 定序，解析兩者的作用動態與下游標的。

結果： 在曲妥珠單抗敏感的腫瘤組織（n = 50）中，HNMT 與 HER2 呈現顯著交互作用，支持 HNMT 作為治療反應預測因子的潛力。機制研究顯示，HNMT–HER2 交互作用可在轉錄層級提高 HER2 蛋白表達，進而影響抗 HER2 治療效果。此外，一部分 HNMT 過度表達的三陰性乳癌，也對 T-DXd 等 HER2 抗體藥物複合體呈現敏感性。

結論： HNMT 可望成為 HER2 陽性乳癌的輔助生物標記，並幫助辨識可能受益於抗 HER2 治療的患者，尤其是 HER2 低表達族群。