王陸海

背景： 肺腺癌（LUAD）是最常見的肺癌類型。近期一項針對東亞族群的肺腺癌全基因組關聯研究，在 25 個基因座中發現 28 個彼此獨立的易感變異，並利用與族群 ancestry 相符的肺組織表達數量性狀基因座（expression quantitative trait loci，eQTL）資料集，找出 2 個其基因預測表達量與肺腺癌風險相關的基因。當前仍有必要找出更多易感基因座，並了解其背後的生物學機制。

方法： 研究團隊結合擴充後的東亞肺腺癌全基因組關聯研究，以及與族群 ancestry 相符的肺組織基因表達數量性狀基因座（eQTL）和 DNA 甲基化數量性狀基因座（mQTL）資料集，同時進行全轉錄體關聯分析與全 DNA 甲基化組關聯分析，並檢視基因實際表達量與鄰近 CpG 位點 DNA 甲基化之間的關聯。若基因、鄰近 CpG 位點與肺腺癌之間同時符合這三項關聯，研究團隊便將其稱為「CpG–基因–LUAD 三元組」。

結果： 在 Bonferroni 校正後的 P 值小於 0.05 的標準下，研究團隊找出一個新的易感基因座（6p21.31；主要單核苷酸多型性為 rs7772643）、10 個與肺腺癌相關的基因，以及 86 個與肺腺癌相關的 CpG 位點。在錯誤發現率（false discovery rate，FDR）q 值小於 0.05 的標準下，研究團隊找出 28 個與肺腺癌相關的基因、220 個與肺腺癌相關的 CpG 位點，以及 45 個 CpG–基因–LUAD 三元組；其中 43 個三元組在三項關聯中的方向一致。

這些結果顯示，已知的 28 個東亞肺腺癌易感變異中，有 23 個位於這些基因或 CpG 位點附近。此外，MARCH3、ELF5、IKZF3、GSDMB、CCDC116 與 DSP 可能是新的候選基因，而其中少數曾在歐洲族群的肺腺癌研究中被報告。

結論： 本研究大幅增進我們對東亞肺腺癌病因的理解，並可能有助於發展轉譯醫學應用。

背景： 儘管標靶治療近期已有進展，肝細胞癌（HCC）的治療抗性仍限制其臨床療效，因此亟需找出參與疾病進展與藥物抗性的全新分子標靶。

方法： 研究團隊利用基因集富集分析（GSEA）及實驗性基因表達分析，並以肝細胞癌組織樣本與細胞株評估 GTPBP2 在肝細胞癌臨床病理發展中的作用。

結果： 本研究首次揭示 GTP 結合蛋白 2（GTPBP2）是肝細胞癌進展及索拉非尼治療抗性的重要促成因子。研究結果顯示，相較於鄰近正常肝組織，肝細胞癌組織中的 GTPBP2 顯著過度表達；其表達量也與較晚期的腫瘤分期、較大的腫瘤體積、較高的甲型胎兒蛋白（AFP）濃度、較強的索拉非尼抗性，以及較差的患者存活結果密切相關。

功能性研究進一步證實，GTPBP2 會促進更具侵襲性的腫瘤行為，包括增強細胞遷移與侵襲能力。在機制上，研究團隊發現 GTPBP2 可透過競爭性結合 βTrCP/BTRC，使 KRAS 癌蛋白穩定化，進而抑制 KRAS 的泛素化及後續降解。KRAS 穩定化後，會提高 p-AKT 與 p-MEK 等關鍵下游訊號路徑的活化程度；這些路徑與腫瘤生長、轉移及藥物抗性有關。

結論： GTPBP2 可望成為具潛力的新型生物標記與治療標靶。本研究為肝細胞癌的致病機制提供重要洞見，也為克服治療抗性及改善患者預後帶來新的轉譯醫學機會。

背景： 癌症仍是全球死亡的主要原因之一，其治療面臨轉移、復發及治療抗性等挑戰。將傳統中醫藥與現代生物醫學整合，已展現提升治療效果的潛力。腫瘤微環境（TME），尤其是其中的免疫圖譜，在癌症進展中扮演重要角色。

目的： 本研究探討由 17 種草本與食材組成的 HBK 配方，是否能調節腫瘤微環境並增強抗腫瘤免疫力。

方法： 研究團隊在 BALB/c 肺癌模型中，讓帶有 L1 腫瘤的小鼠食用添加 HBK 的飼料或對照飼料。研究測量腫瘤生長、血清細胞激素及抗氧化酵素，並以流式細胞分析、RNA 定序及西方墨點法分析腫瘤與脾臟。

結果： HBK 含有多種生物活性化合物，包括 β-葡聚糖、類黃酮及多酚，這些成分已知具有免疫調節特性。在小鼠肺癌模型中，HBK 治療顯著抑制腫瘤生長並減少肺部轉移。接受 HBK 治療小鼠的血清抗氧化酵素——超氧化物歧化酶及穀胱甘肽過氧化酶——以及關鍵抗腫瘤細胞激素——IL-12、IL-2、IFN-γ 與 MIP-1β——濃度均顯著升高。

腫瘤微環境分析顯示，免疫狀態轉向抗腫瘤圖譜，其特徵包括促腫瘤免疫細胞——MDSCs、Th2、Th17、M2 型巨噬細胞及調節型 T 細胞（Tregs）——減少，以及具細胞毒性的自然殺手（NK）細胞與 CD8⁺ T 細胞增加。RNA 定序分析發現，NK 細胞活化及趨化因子訊號路徑上調；西方墨點法則顯示，接受治療腫瘤中的 NF-κB 與 TLR3 路徑下調。

結論： 本研究完整評估了以傳統中醫藥為基礎的複方草本配方在肺癌中的免疫調節與抗氧化效果。HBK 顯著增強抗腫瘤免疫力，提高抗氧化酵素與細胞激素活性，並重塑腫瘤微環境。值得注意的是，這些效果是透過抑制 TLR3/NF-κB 訊號路徑所介導。儘管個別草本成分過去已被發現與此路徑相關，本研究首次證實，以傳統中醫藥為基礎的複方草本配方能在活體中透過抑制 TLR3/NF-κB 來調節腫瘤免疫。

背景： CD24 不僅在促進腫瘤進展與轉移方面扮演重要角色，也會調節巨噬細胞介導的抗腫瘤免疫。然而，CD24 對腫瘤微環境（TME）免疫圖譜的影響仍未獲充分探討。本研究在小鼠三陰性乳癌（TNBC）模型中，研究小鼠 CD24 基因 CD24a 在腫瘤進展及腫瘤微環境免疫動態中的作用。

方法： 研究團隊運用 CRISPR/Cas9 基因剔除技術，在小鼠三陰性乳癌細胞株 4T1 中建立 CD24a 基因剔除株。在原位小鼠 4T1 乳癌模型中，利用流式細胞分析腫瘤、脾臟及骨髓中的免疫細胞族群，包括骨髓來源抑制細胞（MDSCs）、自然殺手細胞、T 細胞及巨噬細胞。研究團隊也以免疫螢光染色偵測腫瘤切片中的免疫細胞，並使用高速共軛焦顯微鏡對 4T1 原位腫瘤中的免疫細胞進行三維定位分析。

結果： 在活體中剔除 CD24a 顯著降低腫瘤生長速度，並延長小鼠存活時間。腫瘤樣本的流式細胞分析及免疫螢光分析顯示，CD24a 缺失會顯著促進 M1 型巨噬細胞與具細胞毒性的 CD8⁺ T 細胞浸潤腫瘤微環境，同時降低顆粒性骨髓來源抑制細胞（gMDSCs）的募集與擴增。

體外共培養實驗顯示，CD24a 缺失會顯著增強巨噬細胞介導的吞噬作用，以及 CD8⁺ T 細胞介導的細胞毒殺作用；重新表達 CD24a 後，這些效果會部分逆轉。此外，在活體中去除巨噬細胞與 CD8⁺ T 細胞，會逆轉 CD24a 基因剔除所造成的腫瘤生長延遲，凸顯這兩類免疫細胞在抑制腫瘤生長方面的重要性。腫瘤微環境的三維免疫細胞定位分析，也確認了 CD24a 基因剔除 4T1 腫瘤具有抗腫瘤免疫圖譜。

此外，體外分析顯示，CD24a 缺失會提高巨噬細胞集落刺激因子的表達，同時降低 CXCL1、CXCL5 及 CXCL10 的濃度；這些趨化因子已知會促進 gMDSCs 招募，進一步為巨噬細胞募集增加及 gMDSC 累積減少提供分子基礎。

結論： 本研究結果顯示，CD24a 可能調節三陰性乳癌腫瘤微環境中的免疫抑制。標靶化 CD24a 可增強巨噬細胞與 CD8⁺ T 細胞介導的抗腫瘤免疫反應，並使腫瘤微環境轉向更具免疫原性的狀態，進而抑制腫瘤生長。這些結果支持 CD24 成為三陰性乳癌具潛力的免疫治療標靶。

乳癌轉移是患者死亡的主要原因，其中肺部轉移尤其具破壞性。若能辨識決定轉移器官嗜性的過程，便有機會發展預防及治療乳癌轉移的方法。本研究發現，具有肺部嗜性的乳癌細胞與不具肺部嗜性的乳癌細胞，對唾液酸的反應不同，因而影響細胞表面蛋白的唾液酸化程度。具有肺部嗜性的細胞，其 ST6GAL1 表達量較高；相對地，不具肺部嗜性的細胞則具有較多 ST3GAL1。

相較於 ST3GAL1 介導的 α-2,3-唾液酸化，ST6GAL1 介導的 α-2,6-唾液酸化會透過促進癌細胞穿越肺部內皮層，並降低細胞連接蛋白的含量，增加肺部轉移。乳癌細胞上的 α-2,6-唾液酸化血小板／內皮細胞黏附分子 1（PECAM-1），會促進癌細胞穿出肺部血管內皮，這是肺部轉移的關鍵步驟。剔除 ST6GAL1 或 PECAM-1，均能顯著降低肺部轉移。

人類肺部血管內皮也呈現高量 PECAM-1。具有 ST6GAL1 的癌細胞，其 α-2,6-唾液酸化 PECAM-1 可透過與肺部 PECAM-1 的同源親和性相互作用，增加癌細胞穿出肺部血管內皮的能力，形成一種類似穿越內皮細胞的、細胞自主性過程。此外，具有肺部嗜性的癌細胞及其外泌體，會提高肺部血管內皮細胞的通透性，促進非細胞自主性的轉移過程。

對人類乳癌樣本的分析顯示，ST6GAL1/PECAM-1 表達升高與肺部轉移具有相關性。這些結果指出，標靶 ST6GAL1 介導的 α-2,6-唾液酸化，可能成為預防乳癌患者肺部轉移的治療策略。

研究意義： ST6GAL1 介導的 PECAM-1 α-2,6-唾液酸化會決定乳癌細胞的肺部轉移嗜性，顯示乳癌細胞的唾液酸化模式是影響轉移器官嗜性的因素，也可能成為治療標靶。

背景： 接受曲妥珠單抗（trastuzumab）治療的乳癌患者，十年內仍有最高約 23% 復發；另一方面，部分 HER2 低表達的轉移性乳癌也會對曲妥珠單抗德魯斯替康（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）產生反應，顯示僅以 HER2 作為單一診斷標記，尚不足以預測抗 HER2 藥物療效。本研究探討組織胺 N-甲基轉移酶（HNMT）與 HER2 的交互作用，評估 HNMT 是否可作為治療反應的輔助預測標記。

方法： 研究團隊利用患者來源與細胞株來源的異種移植模型，從活體與離體層面評估 HNMT 表達對抗 HER2 治療效益的影響；並以 Förster 共振能量轉移（FRET）比較曲妥珠單抗敏感與抗藥腫瘤組織中的 HNMT–HER2 交互作用。研究另運用螢光壽命影像顯微術、分裂螢光素酶、免疫沉澱、流式細胞分析、雙重螢光染色、DeltaVision 顯微影像與 ChIP 定序，解析兩者的作用動態與下游標的。

結果： 在曲妥珠單抗敏感的腫瘤組織（n = 50）中，HNMT 與 HER2 呈現顯著交互作用，支持 HNMT 作為治療反應預測因子的潛力。機制研究顯示，HNMT–HER2 交互作用可在轉錄層級提高 HER2 蛋白表達，進而影響抗 HER2 治療效果。此外，一部分 HNMT 過度表達的三陰性乳癌，也對 T-DXd 等 HER2 抗體藥物複合體呈現敏感性。

結論： HNMT 可望成為 HER2 陽性乳癌的輔助生物標記，並幫助辨識可能受益於抗 HER2 治療的患者，尤其是 HER2 低表達族群。

背景： α9 型菸鹼性乙醯膽鹼受體（α9-nAChR）在女性乳癌組織中的表達量明顯高於正常組織。先前研究指出，CHRNA9 基因的特定單核苷酸多型性（SNP）可能與吸菸交互作用，提高乳癌風險。本研究聚焦 α9-nAChR 的 rs10009228（NM_017581.4:c.1325A > G）變異，解析其致癌特性與分子機制。

方法： 研究納入 308 名乳癌患者與 198 名健康對照者，評估臺灣女性族群中 rs10009228 基因型與吸菸的聯合風險；並比較 N442（A/A）與 S442（G/G）型 α9-nAChR 在乳癌細胞中的功能。研究也使用四種具有不同基因型（A/A、A/G、G/G）的三陰性乳癌患者來源異種移植模型，觀察長期尼古丁暴露對腫瘤生長與下游訊號的影響。

結果： 在吸菸情境下，A/G 異型合子或 A/A 基因型者的乳癌易感性高於 G/G 變異型者。此錯義變異會使 α9-nAChR 的第 442 位胺基酸由天門冬醯胺（N442）變為絲胺酸（S442），並影響受體磷酸化。相較於 S442（G/G），N442（A/A）過度表達可顯著增強乳癌細胞存活、遷移與癌幹性；長期尼古丁暴露則會持續活化 AKT／ERK／STAT3 致癌路徑，尤其在 A/G 與 A/A 基因型模型中加速腫瘤生長。

結論： α9-nAChR 的遺傳變異會與吸菸暴露共同促進乳癌發展，顯示規劃乳癌預防與治療策略時，應審慎納入基因與環境交互作用。

背景： 具有功能性腫瘤抑制蛋白 WWOX 的正常細胞（WWOXf）在紫外線照射後，會因核內一氧化氮氣體累積並推擠核膜與細胞膜，而在室溫或更低溫度下出現「起泡細胞死亡」（bubbling cell death，BCD）。相對地，WWOX 缺失或功能異常的細胞（WWOXd）會發生「核爆出式死亡」（nuclear pop-out explosion death，POD）。本研究比較 BCD 與細胞凋亡的形態與生化差異。

方法： 研究團隊讓 WWOXf 與 WWOXd 細胞接受紫外線及／或冷休克，並在 4、22 或 37°C 下，以縮時顯微與縮時全像顯微觀察 BCD 或 POD；同時測量一氧化氮產生、鈣離子流入、碘化丙啶攝取與核小體間 DNA 斷裂，以評估細胞死亡過程。

結果： 紫外線會先誘發鈣離子流入與一氧化氮產生，接著造成核起泡與死亡。冷休克預處理可在 37°C 完全抑制紫外線介導的起泡，使細胞轉而凋亡；若沒有冷休克，紫外線在各溫度皆可誘發起泡，但 37°C 的效率降低超過一半。WWOXd 癌細胞則發生不依賴一氧化氮的 POD。紫外線促使 WWOX／TRAF2 複合體共同移入細胞核，其中促存活蛋白 TRAF2 會抑制促凋亡 WWOX；冷休克造成核內複合體解離，有利於 BCD，而在 37°C 下，WWOX／TRAF2 與 p53 的結合增強，支持細胞凋亡。

結論： 對溫度敏感的核內 WWOX／TRAF2 複合體是一個分子開關：低溫下的解離偏向啟動 BCD，37°C 下的結合則支持紫外線處理後的細胞凋亡。

背景： 多數癌細胞會把葡萄糖代謝由氧化磷酸化重新導向有氧糖解，以支應能量與快速增殖所需的大分子合成。降低丙酮酸激酶 M2（PKM2）的酵素活性，可使更多糖解中間產物流向生合成路徑。

結果： 本研究顯示，硫化氫（H₂S）會使 PKM2 的半胱胺酸發生硫氫化（sulfhydration），其中以 C326 位點尤為關鍵；此修飾會使具高活性的 PKM2 四聚體失穩並轉為單體／二聚體，降低其代謝酵素活性，同時提高 PKM2 介導的轉錄活化功能。

機制驗證： 將 C326 突變為不易被硫氫化的絲胺酸（C326S）後，可穩定 PKM2 四聚體；晶體結構也進一步呈現 PKM2-C326S 的四聚體組態。癌細胞表達此突變型後，葡萄糖代謝轉向粒線體呼吸，並顯著抑制腫瘤生長。

結論： H₂S 透過 PKM2 硫氫化來降低其酵素活性並促進腫瘤生成；阻斷這項修飾可能成為標靶癌細胞代謝的治療策略。

研究理據： T 細胞惡性腫瘤多重拷貝基因 1（MCT-1）是侵襲性乳癌的預後生物標記。MCT-1 過度表達會活化 IL-6／IL-6R／gp130／STAT3 軸，促進上皮—間質轉化與癌幹性，而癌幹性是腫瘤轉移與復發的重要驅動因素。本研究評估抑制 MCT-1 與阻斷 IL-6R 能否逆轉這些作用。

方法： 研究團隊在原位同系小鼠模型中，以 MCT-1 基因沉默（shMCT-1）、IL-6R 與 PD-L1 免疫治療的單獨、合併及序列給藥策略，評估原發腫瘤侵襲、術後局部復發、遠端轉移與存活。

結果： shMCT-1 可抑制三陰性乳癌細胞的發炎反應與轉移訊號轉錄體，降低異種移植小鼠的復發、轉移與死亡；與 IL-6R 免疫治療合併後，進一步減少腫瘤內 M2 型巨噬細胞與調節型 T 細胞，並抑制術後腫瘤擴張。抗 IL-6R 治療可增加淋巴系統中的輔助型 T 細胞、細胞毒性 T 細胞與自然殺手細胞，並降低復發與轉移腫瘤中的調節型 T 細胞。IL-6R 與 PD-L1 合併治療比單藥更能降低癌幹性與 M2 巨噬細胞活性；其中先後給予 PD-L1 與 IL-6R 的序列療法，在 shMCT-1 背景下具有最佳存活與最低術後復發、轉移。研究也辨識出 MCT-1／IL-6／IL-6R／CXCL7／PD-L1 的多重正向回饋迴路，會強化轉移棲位與免疫抑制微環境；臨床資料顯示，相關高表達組合與較差預後及存活相關。

結論： 系統性標靶 MCT-1／IL-6／IL-6R／CXCL7／PD-L1 互作網絡，可增強免疫監視並抑制三陰性乳癌的侵襲、術後復發與轉移。